重型再生障碍性贫血诊断哪些辅助检查亟需完善？重型再生障碍性贫血造血干细胞移植的时机是何时？移植后出现反复抽搐诊疗思路如何？什么是移植后植入功能不良？怎么处理？儿童造血干细胞移植中护理有何特点？本文将通过一个临床病例为大家一一解答。

（此病医院赵春亭、刘晓丹、刘萍医生提供，相关内容仅代表个人观点）

病例作者介绍

刘晓丹

刘晓丹，女，博士，主治医师，年毕业于南方医科大学临床医学八年制。现担任中国老年医学会血液移植感染委员会委员，山东省医师协会血液学分会干细胞移植与细胞治疗学组副组长，全国高等医学教育学会诊断学分会青年委员，山东省医学会血液分会造血干细胞移植学组委员，青岛市医学会血液学分会青年委员。主持国家自然科学基金1项。

病例简介

患儿男性，4岁。确诊重型再生障碍性贫血6月余。

现病史：

患儿6月余前因三系减少就诊于我院，查血常规示：WBC3.31×/L，NEU0.34×/L，Hb78g/L，PLT12×/L。行骨髓穿刺提示：骨髓增生减低，未见巨核细胞。骨髓活检提示：细胞容积20%，未见巨核细胞，淋巴、浆细胞比例升高。完善相关辅助检查，免疫分型、染色体断裂实验、彗星试验、范可尼贫血基因、染色体核型、PNH检验未见异常。确诊为重型再生障碍性贫血，给予环孢素、达那唑保守治疗6个月，每两周成分输血支持治疗。治疗效果欠佳，患儿反复口腔、肺部感染，体温控制欠佳，为行进一步治疗收治我科。

既往史：

无特殊。

辅检检查：

血常规：WBC3.31×/L,NEU0.34×/L,Hb78g/L,PLT12×/L。

骨髓穿刺：骨髓增生减低，未见巨核细胞。

骨髓活检：细胞容积20%，未见巨核细胞，淋巴、浆细胞比例升高。

免疫分型、染色体断裂实验、彗星试验、范可尼贫血基因、染色体核型、PNH检验未见异常。

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入院诊断

重型再生障碍性贫血

诊疗经过：

患者入院前保守治疗效果不佳，无同胞及非血缘全相合供者，且目前存在口腔、肺部活动性感染，不适合行ATG+CsA方案IST治疗。与家属充分沟通后，行父亲供干细胞的半相合移植，HLA配型6/10相合，血型B+供O+。移植前给予ATG+环孢素+吗替麦考酚酯+短程MTX方案预防GVHD。回输父亲骨髓干细胞和外周血干细胞：MNC5.28×/Kg,CD34+细胞6.37×/Kg。

患儿于移植后1d输注后出现发热、血红蛋白尿，考虑为急性溶血反应，给予激素治疗后好转。移植后14d患儿出现发热、皮疹、腹泻，考虑存在植入综合征，给予地塞米松治疗后腹泻症状好转，仍有皮疹、发热，给予两性霉素B、亚胺培南/西司他丁抗感染治疗，发热控制可。移植后15d患者发生出血性膀胱炎，给予碱化尿液、水化治疗，迁延未愈。

移植后17d患儿出现反复抽搐，意识丧失、双眼上视、口吐白沫，呼之不应，伴小便失禁，持续约6min左右缓解。查体：神志不清，精神差，咽部充血。双侧瞳孔等大等圆，对光反射迟钝，右下肢巴氏征可疑阳性。患儿起病急，移植早期、血小板未植活，完善颅脑CT检查未见出血，给予刺激造血，隔离，移植后20d粒系植活。患儿发热，无脑膜刺激征，行腰椎穿刺检查，送检脑脊液，细胞计数及分类（-），病原体检测及培养（-），病毒（-），细菌（-），真菌（-），排除颅内感染。患儿环孢素用药期间，环孢素血药浓度ng/ml，并行头颅MRI检查提示:枕叶Flear异常信号影，考虑PRES，不能排除药物作用，停用环孢素，并加用抗癫痫药物，PRES好转。

患者有腹泻、发热病史，不能排除电解质紊乱，完善血生化、肝肾功、血氨，血Nammol/L，余无明显异常，给予补钠限水。修正诊断为：1.后部脑综合征2.低钠血症3.脑水肿。考虑引起低钠血症的诱因为后部脑综合征、GVHD、入量出量，给予每日补钠4-12g,使入量出量，血钠不升反降。患儿顽固性低钠血症难以纠正，进一步完善相关辅助检查，尿渗透压mosM/L，血渗透压mosM/L，血钠mmol/L，随机尿钠mmol/L，血管紧张素II79.59pg/ml，醛固酮.5pg/ml，皮质醇、肾功、甲功正常。诊断为抗利尿激素异常分泌综合征（SIADH）。经积极治疗，移植后60d抽搐症状、低钠血症得以纠正控制。

移植后30d患儿存在植入功能不良，三系仍低，考虑因为基础条件差，血型不合，HLA半相合，病毒感染，围植入期并发症等原因，给予G-CSF生白、TPO受体激动剂刺激骨髓中的巨核细胞及多能造血干细胞和祖细胞、祛铁，激素、丙球调节免疫治疗，并输注间充质干细胞，MSC：1×/kg.次，2周1次，共计2次，经过治疗移植后7个月患儿三系均呈上升趋势。

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专家解析

专家介绍

赵春亭

医院血液科名誉主任，主任医师博士研究生导师中国抗癌协会血液肿瘤专委会髓系肿瘤学组委员中华医学会血液学会山东省副主任委员教育部学位中心-学位论文通讯评议专家山东省突发公共卫生事件应急专家组副组长山东省医药生物技术学会干细胞与再生医学委员会医院感染学会血液学分会副主任委员山东省红十字会脐血库救助基金专家委员会常务委员青岛市血液学分会副主任委员美国AnnalsofHematologyOncology杂志编委中华实验和临床感染病杂志中华临床医师杂志编委青岛大学学报（医学版）编委

重型再生障碍性贫血诊断哪些辅助检查亟需完善？

重型再生障碍性贫血是以全血细胞减少，骨髓增生低下为特征的危及生命的疾病，是一类后天获得性骨髓衰竭疾病，其特点为起病急，进展迅速，主要临床表现贫血、发热（感染）和出血[1]。

重型再障的诊断除符合全血细胞重度减少，骨髓增生重度减低，造血容量明显减少的诊断标准，还必须排除导致全血细胞减少的其它疾病，如继发性、药物性、营养性和自身免疫相关性全血细胞减少，以及血液系统恶性疾病。鉴别诊断中容易混淆或被忽视的疾病，第一，先天性骨髓衰竭综合症，其中最常见的是范可尼贫血，范可尼贫血筛查的手段包括躯干的查体及影像学检查，外周血染色体断裂试验，彗星试验以及范可尼基因筛查。第二，阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH），行外周血CD55,CD59及FLEAR检测即可鉴别。第三，低增生骨髓增生异常综合症(MDS)，典型者具有骨髓原始细胞增多，病态造血，骨髓病理可有原始细胞异常定位及骨髓纤维化，染色体检查可合并异常核型。

再障的排除诊断非常重要，一旦误诊，耽误了治疗时机，即使选择移植，不同疾病的预处理方案亦不同，明确诊断是争取最大移植成功率的前提。该患儿经过所有检查，免疫分型、染色体断裂实验、彗星试验、范可尼贫血基因、染色体核型、PNH检验未见异常，排除了上述的所有疾病，最终诊断为重型再生障碍性贫血（SAA）。

重型再生障碍性贫血造血干细胞移植的时机是何时？

根据版儿童获得性再生障碍性贫血诊疗建议，SAA患儿如有同胞相合供者，应尽快进行造血干细胞移植治疗[1]；预计在短期（1-2个月）内能找到9-10/10位点相合的非亲缘相关供者并完成供者体检的SAA患儿，可在接受不包括ATG的IST治疗后直接进行造血干细胞移植[2,3]；其余患儿在接受了包括ATG在内的IST治疗3-6个月无效后再接受造血干细胞移植治疗[1,4]，应尽可能选择相合度高的非血缘或亲缘相关的供者进行移植[5]。

而在儿童SAA这一特殊群体中，虽然IST与移植的长期生存率相仿，但IST起效缓慢，至少需要3～6个月，长期的造血衰竭可能导致危及生命的感染及出血。HSCT治疗SAA的最大优点是造血恢复快（2周左右），尤其在那些处于重症感染药物不能控制的情况下，以及造血潜能差预计对IST疗效差的病例，HSCT可能已成为挽救患儿生命的唯一希望。免疫抑制剂（IST）治疗失败的SAA患者，如果缺乏同胞相合供者（MSD），首选无关供者（UD）HSCT，但是能够找到UD的患者毕竟有限，半相合供者（Haplo-D）由于方便寻找，而且仅需1-2周的准备时间，越来越多的国内外抑制中心尝试采用Haplo-D作为重要的替代供者。年中国异基因造血干细胞移植治疗血液系统疾病专家共识[6]推荐儿童SAA患者如果没有MSD，IST失败或复发推荐UD或Haplo-HSCT。但Haplo-HSCT治疗SAA植入失败率较高和移植物抗宿主病（GVHD）是两大原因。该患儿经6个月保守治疗后效果不佳，分类为重型，残存造血组织少，预测对IST反应差，且入院时合并肺部感染，长期的粒细胞缺乏将导致感染无法控制而死亡。为了尽快恢复患儿造血，HSCT无疑是最佳方式。但患儿无同胞及非血缘全相合供者，在与家属充分沟通知情同意后决定半相合移植。

该患者移植后出现反复抽搐诊疗思路如何？

移植后此患儿出现反复抽搐，应根据以下流程明确诊断[6]，1.既往病史，患儿既往有发热、植入病史，完善神经系统影像学检查，如头颅CT、MRI，明确是否存在脑血管意外、PRES。2.详细全身和神经系统查体，做好病变定位。3.完善实验室检查，如血生化、肝肾功、血氨、血常规等。由于钙调磷酸酶抑制剂（CNI）环孢素、他克莫司是预防GVHD的最常规药物，这些药物具有类似的神经毒性作用，最常见的神经系统不良反应为震颤和主观感觉障碍，钙调磷酸酶抑制剂（CNI）易引起PRES，因此行药物副作用评估，如CSA、他克莫司、抗生素类药物等。患者存在发热，不能排除颅内感染的可能性，行脑脊液分析，腰椎穿刺前需要评估患者意识、颅内高压情况、血小板水平，留取脑脊液送检细胞学、病原学等。4.完善脑电图检查，评估患者脑电活动。他克莫司也可诱发脑血管炎，通常这些不良反应会随着药物剂量降低而消退。根据以上诊疗思路，最终患儿诊断为：后部脑综合征、低钠血症、脑水肿。给予停用CSA、加用抗癫痫药物、补钠限水等治疗，患儿PRES改善，但顽固性低钠血症。根据抗利尿激素异常分泌综合征（SIADH）的诊断标准:(1)稀释性低钠血症(血清钠mmol/L)；(2)血浆渗透压mOsm/L；(3)尿渗透压通常大于mOsm/L；(4)随机尿钠40mmol/L；(5)有原发性疾病或用药史，有低血钠相关症状。(6)肾功能、肾上腺皮质功能、甲状腺功能正常。完善相关辅助检查，患儿符合6条诊断标准，患儿修正诊断为SIADH。移植后SIADH是一种罕见的、致死性的急性中枢神经系统并发症，为移植相关的多种原因所致，常见的病因：恶性肿瘤异位分泌、中枢神经系统病变、药物(如CTX、糖皮质激素等)、其他因素(如GVHD炎症反应时，IL-6和lL-1β释放刺激ADH过度分泌)。次患儿的危险因素为危险因素：年龄4岁，HLA不合。应早期识别，改善预后。

什么是移植后植入功能不良？怎么处理？

移植后植入功能不良（PGF）是异基因造血干细胞移植后的一类较为严重的并发症，有致死性。其原因和发病机制尚不明确，可能为多因素导致，如移植前疾病状态、预处理强度、移植的造血干细胞数、HLA相合情况、供受者关系、GVHD、药物、感染、移植前血清铁蛋白浓度等。如淋系细胞植入功能不良，可导致移植物排斥或混合嵌合，可采取rh-CSF动员外周血干/祖细胞的输注方法逐渐增加供者T淋巴细胞数量，使混合嵌合转化为完全嵌合。若髓系细胞植入功能不良，表现为血象三系细胞降低，骨髓增生减低，可考虑G-CSF动员后供者纯化CD34+细胞输注，恢复造血。若髓系、淋系细胞均存在植入功能不良，科考虑二次移植。在临床上，针对PGF病因和发病机制采用不同的治疗方案，此患儿出现植入功能不良的原因可能为：基础条件差，血型不符，HLA半相合以及病毒感染等原因，针对病因采取有效的处理措施，如激素、丙球、祛铁、TPO。G-CSF等，但先前一些治疗手段如细胞因子类药物长期维持造血效果欠佳，而二次异基因造血干细胞移植长伴随较高的移植物抗宿主病风险，今年来一些研究表明供者骨髓或第三方脐血来源的间充质干细胞（MSC）单独或与造血干细胞联合输注可促进移植后PGF恢复[7]。因此此患儿选择间充质干细胞刺激造血。

儿童造血干细胞移植中护理有何特点？

护士介绍

刘萍

医院血液科护士

在儿童造血干细胞移植中，患儿由于年龄和性格差异大且有不同的生理、心理特点，较成人护理有着显著不同和更大的难度。

治疗期间，精心的护理与细心的观察尤为重要。首先，给予心理支持。例如陪伴，播放动画片、儿歌改善患儿紧张的心理。其次，加强基础护理。皮肤护理、口腔护理、饮食护理、管路护理，缺一不可。然后，及时观察病情，例如此患儿出现溶血反应，低钠血症，GVHD，PRES，出血性膀胱炎以及药物不良反应等，护理人员及时发现患儿病情变化，第一时间汇报医师，加强医护有效沟通。最后，严格用药护理。及时准确用药，控制出入量。

移植患儿的护医院移植水平的重要部分，入仓前，护理人员必须根据患儿年龄，熟知各项生理指标，为移植过程中及时发现溶血反应，积极救治，夯实了基础。例如4岁儿童常见的生理指标如下：体重：年龄×2+8（kg），心率：80～次/分。呼吸：20～25次/分，血压：（年龄×2+80）/收缩压×2/3。尿量：～ml/日。少尿：ml/日，无尿：50ml/日，电解质、血细胞、渗透压与成人相似。

重点提一下低钠血症的护理，日常护理工作观察及监测到的症状、体征及各项生理生化指标，为治疗计划的制定，提供了重要的依据。首先细心观察，观察生命体征、意识状态、尿量、检查结果。低钠血症会引起的CNS功能紊乱，及时准确的补液治疗，是纠正低钠血症的关键，而血钠浓度纠正过快、过高，又会导致渗透性脱髓鞘综合征，加重中枢神经系统损害，同时，SIAHD的疾病特点与患儿病情的复杂性进一步增加了补液计划制定的难度。SIADH表现为水潴留、尿排钠增多，补液时应限制水分入量，儿童以每天20～30ml/为宜，一般常用30g/L氯化钠注射液补充，根据医嘱正确使用利尿，及其他药物。[9]使用微量泵严格控制输入速度，控制血钠上升速度不超过每小时1～2mmo

/L，每2小时监测血钠浓度，高渗液体可使血容量增加，加重心脏负担，在补液过程中，监测心率，脉搏、避免发生心力衰竭。

对于低钠性脑病更需要精心护理，首先，使用心电监护仪持续监测目标血压等生命体征。然后，通过呼唤患儿的名字，轻捏皮肤，压迫眶上缘，评估肌力情况，判断有无意识障碍及意识障碍程度，有利于早期发现低钠性脑病。再次，随时查看电解质等检验结果，观察尿量及脱水表现，及时汇报医生，便于医生制定及调整的治疗计划。[10]该患儿经严密观察，及时发现病情变化，进过积极治疗，未发生严重后果。

在此强调PICC导管是移植患儿的生命线，能满足化疗、干细胞回输、血制品输注、抽血等治疗，是移植成功的关键之一，由于患儿天性好动，无法控制自己的行为，导管易意外脱出。加强导管固定，密切观察患儿行为动作变化，指导家属协助做好日常生活中导管安全管理，在使用及护理中严格遵守无菌原则。

对于有抽搐发作的患儿，床边置压舌板备用，移开床上所有硬物，设置床挡，防止坠地摔伤，发生抽搐时保持呼吸道通畅，给予吸氧，应用镇静剂，抬高头部，以减轻颅内压，告诫家长不要用力强行按压肢体及摇摆患儿，密切观察记录患儿抽搐发作的表现和频率，每次持续的时间及用药后的反应。最终患儿在精细的护理下克服种种并发症，重获新生。

小结：

目前重型再生障碍性贫血的标准治疗措施包括免疫抑制治疗和（或）异基因造血干细胞移植。当缺少相合亲缘或相合非亲缘供者时，半相合供者是免疫抑制治疗失败患者移植造血干细胞的替代来源。SAA在活动性感染过程中择时机开展半相合移植，半相合移植可行，有较高的植入率和生存率，但并发症较多，如GVHD、PRES、出血性膀胱炎、低钠、植入不良等。需要敏锐观察、早期识别并发症、准确诊断、及时处理、精准治疗、准确用药和精细化护理，使患者获得最大的临床受益，改善移植患者的预后。

参考文献：

1.MarshJC,BallSE,CavenaghJ,DarbyshireP,DokalI,Gordon-SmithEC,KeidanJ,LaurieA,MartinA,MerciecaJ,KillickSB,StewartR,YinJAandBritishCommitteeforStandardsinH.Guidelinesforthediagnosisandmanagementofaplasticanaemia.Britishjournalofhaematology.;(1):43-70.

2.SamarasingheSandWebbDK.HowImanageaplasticanaemiainchildren.Britishjournalofhaematology.;(1):26-40.

3.MeyersGandMaziarzRT.Isittimeforachange?Thecaseforearlyapplicationofunrelatedallo-SCTforsevereaplasticanemia.Bonemarrowtransplantation.;45(10):9-.

4.BacigalupoA,SocieG,LaninoE,PreteA,LocatelliF,LocasciulliA,CesaroS,ShimoniA,MarshJ,BruneM,VanLintMT,OnetoR,PasswegJ,SevereAplasticAnemiaWorkingPartyoftheEuropeanGroupforBandMarrowT.Fludarabine,cyclophosphamide,antithymocyteglobulin,withorwithoutlowdosetotalbodyirradiation,foralternativedonortransplants,inacquiredsevereaplasticanemia:aretrospectivestudyfromtheEBMT-SAAWorkingParty.Haematologica.;95(6):-.

5.SamarasingheS,StewardC,HiwarkarP,SaifMA,HoughR,WebbD,NortonA,LawsonS,QureshiA,ConnorP,CareyP,SkinnerR,VoraA,PelidisM,GibsonB,StewartG,etal.Excellentout